Akut leversvikt

Akut leversvikt

Akut leversvikt definieras som progredierande leversjukdom med encefalopati och PK/INR > 1,5 hos en person utan tidigare känd leversjukdom. I nedanstående text används den engelska förkortningen ALF (Acute Liver Failure).

Tillståndet karaktäriseras av snabb försämring av leverns syntesförmåga och medför koagulopati och encefalopati som uppstår inom dagar till veckor. ALF är ofta föregånget av illamående och kräkningar. Tillståndet kompliceras många gånger av multiorgansvikt (MODS) med vasoplegisk kardiovaskulär svikt, njursvikt och hjärnödem, eftersom levernekros triggar inflammationskaskaden. Resuscitering med vätska (kristalloid,albumin), vasopressor (Noradrenalin) och adekvat oxygenering (O2,respirator) förhindrar ytterligare ischemisk organskada och stimulerar hepatocytregeneration. Stor risk för hypoglykemi föreligger och p-glukos måste noga monitoreras och behandlas. Patienter med akut leversvikt kan initialt te sig opåverkade men kan mycket snabbt försämras med utveckling av multiorgansvikt.

Klassifikationen av ALF är mycket viktig eftersom tidsperspektivet för utvecklande av symtom påverkar prognosen. Man kan använda O’Grady’s klassifikation enligt följande;

1. Hyperakut leversvikt. Encefalopati utvecklas inom 7 dygn från debut av ikterus. Tillståndet medför störst risk för hjärnödem.
2. Akut leversvikt – utveckling av encefalopati från 8 till 28 dagar efter ikterus. (Ganska stor risk för hjärnödem).
3. Subakut leversvikt – utveckling av encefalopati 28 dagar till 12 veckor efter ikterus. (Låg förekomst av hjärnödem).

Incidensen av hjärnödem är högst i den hyperakuta gruppen och prognosen utan levertransplantation är sämst i den subakuta gruppen. När ALF har en toxisk orsak som t.ex. överdos paracetamol, förgiftning med amanita phalloides (vit flugsvamp) eller ischemi, kan encefalopati uppträda före synlig ikterus och illamående. ALF är ett tillstånd där svårighetsgraden beror på hur många hepatocyter som är förstörda.

Akut-på-kronisk leversvikt förutsätter en underliggande leversjukdom och definieras som en akut försämring av en kronisk leversjukdom, ofta i anslutning till en utlösande faktor. Tillståndet är relativt vanligt då det drabbar 3–7 procent av patienter med levercirros varje år. Det kan förekomma dekompensationsepisoder som vänder men ca 30 procent går in ett allvarligare skede med svikt i flera organsystem. Vid intensivvårdskrävande multiorgansvikt är mortaliteten hög. I nedanstående text
används den engelska förkortningen ACLF (Acute-on-Chronic Liver Failure).

Orsaker till akut leversvikt

Orsaken till ALF varierar mellan olika delar av världen. I utvecklingsländerna dominerar viral hepatit. I Europa och USA är läkemedelsorsakad leverskada vanligast. Inom Europa varierar etiologin till ALF, i Spanien är viral hepatit den vanligaste orsaken till ALF medan i Skandinavien och Storbritannien dominerar läkemedelsorsakad ALF (ff.a. paracetamol). Hos 11 % av patienterna i Sverige hittar man inte orsaken till leversvikten (17 % i Storbritannien). Dessa kallas kryptogen leversvikt alt. NANBNC hepatit (non-A non-B hepatit).

I Sverige orsakas 42 % av ALF av paracetamol, 15 % av andra läkemedel, 3 % av HAV, 4 % av HBV och 25 % av annan orsak, t.ex. ischemisk hepatit, autoimmun hepatit, Budd-Chiaris Syndrom, malignitet, svampförgiftning, Wilsons sjukdom, graviditetsorsakad leversvikt (1-3 % HELLP – Hemolysis Elevated Liver enzymes and Low Plateletes), AFLP. Orsaker till ALF kan sammanfalla med orsaker till ACLF (akut ovanpå kronisk leversvikt)

Virala hepatiter

• Hepatit A, B, C, D och E
• Herpes simplex 1 och 2
• Humant herpesvirus 6 (HHV-6)
• Epstein-Barr virus (EBV)
• Cytomegalovirus (CMV)
• Varicella zostervirus (VZV)
• Parvovirus B19
• Adenovirus (barn)

 Läkemedel och droger som kan orsaka ALF

• Paracetamol
• Andra läkemedel; (idiosynkrasier eller direkt toxisk skada), t.ex. NSAID, tricykliska antidepressiva (TCA), SSRI-preparat, neuroleptika, valproat, karbamazepin, fenytoin, antabus, tuberkulostatika, svampmedel, amiodaron, lisinopril, verapamil, sulfasalazin, cellgifter m.fl.
• Inhalationsanestesimedel som sevofluran, desfluran
• Illegala droger – kokain och ecstacy
• Internetdroger – nya psykoaktiva substanser med oklara effekter kommer ständigt ut på marknaden.
• Alkohol – i sammanhanget ACLF.

Toxiner

• Svampförgiftning – vit flugsvamp och lömsk flugsvamp (amanita virosa, amanita phalloides). Amatoxin och phallotoxin.
• Vissa naturläkemedel
• Organiska lösningsmedel – koltetraklorid, perkloretylen, aceton m.fl.
• Grundämnen – fosfor, koppar, bly, järn
• Insekticider

Immunologiska orsaker

• Autoimmun hepatit: ANA, SMA, AMA
• Värmeslag: ofta i kombination med någon drog som ger överaktivitet och eller störd termoreglering.
• GVH efter transplantation av benmärg, tarm

Bakteriella infektioner

• Sepsis
• Matförgiftning (Bacillus cereus m.fl.)
• Leverabscess – sepsis, tropiska sjukdomar m.m.
• Miliar TBC

Metabola tillstånd

• Wilsons sjukdom (kopparinlagring i levern)
• Hemokromatos
• Graviditetsinducerad leversvikt
  • AFLP (acute fatty liver of pregnancy)
  • HELLP (hemolysis elevated liver enzymes and low plateletes) vid preeklampsi.
• Reyes syndrom – drabbar barn efter virusinfektion

Cirkulationsassocierade orsaker

• Arteriell ischemi/anoxi – låg eller tillfälligt upphävd perfusion vid avancerad vänsterkammarsvikt, cirkulationsstillestånd, svår blödning etc.
• Venös stas – levervenstrombos, högerkammarsvikt, lungemboli etc.
• Tromboser – arteria hepatica
• Intravenös leiomyomatos

Malign infiltration i levern

• Hepatocellulär cancer (HCC)
• Kolangiocarcinom
• Lymfom
• Non-Hodgkin lymfom
• Hodgkins sjukdom
• Leukemi
• Malignt melanom
• Malign histiocytos
• Metastasering

Symptom och kliniska fynd vid akut leversvikt

Den kliniska bilden vid akut leversvikt varierar beroende på hur snabbt tillståndet utvecklas (jämför hyperakut, akut och subakut leversvikt). Oberoende av den ursprungliga orsaken ger ALF symtom som skiljer sig från de symtom som utvecklas vid kronisk leversjukdom (se senare ACLF).

Ofta utvecklas icke-specifika symtom som trötthet och illamående hos en tidigare frisk individ. Därefter tillkommer ikterus och slöhet, som snabbt kan progrediera till koma, sepsis och multiorgansvikt (MODS). Den progredierande leverskadan orsakar de primära symtomen och leder till multipla komplikationer i flera organ och organsystem (aktivering av både pro- och antiinflammatoriska cytokiner, SIRS).

Differentialdiagnoser

• Sepsis med MODS
• Överdos av läkemedel (narkotika)
• Cirkulationssvikt med sekundär svår leverpåverkan
• Hjärnödem vid herpesencefalit med samtidig leverpåverkan (jämför primär herpeshepatit)

Utredning och provtagning vid ALF

Måste ske med tempo eftersom patientens tillstånd snabbt kan försämras.

Diagnosticering av ALF – sannolik etiologi efter anamnes och övriga tillgängliga uppgifter (ev. leverbiopsi). Anamnes: Noggrann sådan så tidigt som möjligt så man inte missar ”fönstret” innan en eventuell encefalopati försvårar eller omöjliggör autoanamnes. Anamnes från anhöriga. Tidigare sjukdomar såsom autoimmuna sjukdomar, tromboembolism, psykiatriska sjukdomar, kardiovaskulära sjukdomar, malignitet, smärtsyndrom, nedsatt immunförsvar etc.

Vidare utförs rutinmässigt:

• Prognostisering och transplantationsbedömning
• Hemodynamisk monitorering för att tidigt upptäcka komplikationer (IVA-patient)

Observera bakomliggande bidragande orsaker:

• Ett mål är att upptäcka behandlingsbar etiologi till ALF för att öka överlevnaden bland dem som inte är transplantationskandidater och hos dem som skulle kunnat transplanteras men ändå inte blivit opererade.
• Symtomens uppkomst i ett tidsperspektiv (för att kunna bestämma om leversvikten är hyperakut, akut eller subakut). Tidpunkt för första symtom (som kan vara ospecifika som trötthet och illamående). Tidpunkt för ikterus och förändrat mentalt status.
• Sammanställning av all läkemedelsexponering de senaste 3-6 månaderna. Notera ev. överkonsumtion av paracetamol. Av speciellt intresse är antiepileptika, antibiotika, NSAID. Notera ev. intoxikationstillfällen.
• Naturläkemedel
• Droganvändning, särskilt intravenöst missbruk men inte enbart.
• Alkohol
• Utlandsresor: Endemiska områden för virushepatit.
• Riskfaktorer för hepatit A och E. Huruvida patienten ätit mat eller fått i sig dricksvatten som kan ha blivit kontaminerat, sammanboende med infekterade familjemedlemmar eller har sexuella partners med möjlig smitta.
• Riskfaktorer för hepatit B, C, D och HIV: intravenöst drogmissbruk, narkotikatillbehör, riskfyllda sexuella aktiviteter, tatueringar (ff.a. om de är utförda i länder där man inte steriliserar nålarna rutinmässigt).
• Svampexponering från släktet Amanita (flugsvampar, gifthätting). Dessa är vanligast i Europa men förekommer också i Nordafrika, Asien och delar av USA.

Provtagning

• S-paracetamol
• Toxikologisk screening i urin (amfetamin, ecstacy mm) + övriga akuta intoxprover i serum enligt lokala rutiner (etanol, s-salicylat mm). Om stark misstanke särskild provtagning för syntetiska internetdroger (urin/blod)
• S-Fe, S-TIBC och S-ferritin (hemokromatos)
• Ceruloplasmin, (tU-koppar – Wilsons sjukdom)
• Arteriella blodgaser + intensivvårdsprover inklusive koagulationsprover och leverstatus mm.
• Blododling (aerob +anaerob)
• Urinodling och mikroskopisk analys av urin
• Autoantikroppar: ANA (antinukleära antikroppar), SMA (glattmuskel antikroppar) och AMA (mitokondrieantikroppar)
• Alfa-1-antitrypsin

Hepatitserologi

• Anti-HAV IgG, IgM
• HbsAg: om positiv: ta HBV-DNA kvantitativt, anti-HDV, (HBeAg, anti-HBE)
• Anti-HBc IgM: om positiv HBV-DNA kvantitativt
• Anti-HCV: om positivt ta HCV-RNA kvantitativt (ibland rekommenderas att HCV-RNA tas direkt eftersom Anti-HCV kan vara negativt tidigt).
• Anti HEV IgG: om postiv PCR HEV i blod och avföring.
• Anti-EB IgG, IgM (Ebstein-Barr)
• Anti-HSV 1 och 2 (Herpes Simplex)
• Anti-VZV (Varicella zoster virus)
• Anti CMV IgG, IgM
• HIV-serologi
• (Parvovirus B19 IgG, IgM)

Kliniska undersökningar

• Ultraljud lever med doppler för bedömning av leverparenkym och blodflöde till och från levern
• CT buk för att utesluta ascites och malignitet
• UCG (ekokardiografi)
• Röntgen pulm
• CT hjärna

Prognostisk bedömning

Hepatologer (O’Grady mfl) på King’s College Hospital i London har utvecklat prognostiska kriterier (1989) avseende indikation för levertransplantation. Många har försökt bedöma prestandan på KCH kriterierna. De största metaanalyserna har kommit fram till att KCH kriterierna vid icke-paracetamolinducerad leverskada har en sensitivitet på 68% och en specificitet på 82%. KCH kriterierna har en sensitivitet på 58% och specificitet på 95% vid paracetamolinducerad leverskada. Balansen är svår mellan att missa patienter som hade överlevt med transplantation och patienter som ändå skulle överlevt utan transplantation.

King’s College kriterier för levertransplantation vid ALF

Vid paracetamolinducerad leverskada:

• Arteriellt pH < 7,30 efter vätskeresuscitering
• eller samtliga av de som följer:
• INR > 6,5
• S-kreatinin > 300 mikromol/l
• Encefalopati grad 3/4

Vid icke-paracetamolinducerad leverskada:

• INR > 6,5 eller minst tre av följande:
• NANB (okänd)/läkemedel/halothane etiologi
• Debut encefalopati > 7 dagar efter ikterusdebut
• Ålder < 10 eller > 40 år
• INR > 3,5
• S-bilirubin > 300 mikromol/l

MELD Score

Ett instrument för att prognostisera överlevnaden på kort sikt (månader) är Model of end stage liver disease score (MELD) som beränas utifrån värden på bilirubin, INR och serumkreatinin. Det används för att bedöma behovet av levertransplantation.

Klicka här för länk till MELD kalkylator

Formeln för MELD är: = 9,57 x log e(kreatinin mg/dL*) + 3,78 x log e (bilirubin mg/dL**) + 11,20 x log e (INR) + 6,4

* Kreatinin 1 mg/dL = 88,4 mikromol/L. ** Bilirubin: 1 mg/dL = 17,1 mikromol/L

Tremånadersöverlevnaden är:

• MELD-score 20: > 90 %
• MELD-score 30: 60 %
• MELD-score 40: 10 %

Vårdnivå

Patient med ALF och Encefalopatigrad 2 (Modified Parsons-Smith Scale) (Motsvarar GCS 11-14) vårdas på en intensivvårdsavdelning. Man kan kontaktas från andra sjukhus angående denna patientgrupp på ett transplantationscenter för bedömning av levertransplantationsbehov. Om patienten hinner utveckla leverencefalopati grad 3-4 så försvåras eller omöjliggörs transport mellan sjukhus pga. den höga inklämningsrisken.

Vårdansvar
På ett transplantationscenter bedöms patienten av ett team av:

1. Hepatolog
2. Transplantationskirurg
3. IVA-läkare och transplantationsansvarig anestesiolog.

West Haven – gradering av hepatisk encefalopati

Behandling

Målet med den medicinska behandlingen är att understödja vitala funktioner och skapa förutsättningar för hepatocytregeneration samt optimera patienten inför eventuell levertransplantation.

• Infusion acetylcystein enligt följande: 350 mg/kg i 100 ml NaCl 0,9% på 15 min efterföljt av 50 mg/kg i 100 ml NaCl 0,9% på 4 timmar. Därefter 100 mg/kg i 200 ml NaCl 0,9% på 24 timmar. Behandlingen skall startas redan på hemsjukhuset. Evidens finns för att acetylcystein har effekt även på icke-paracetamolinducerad leverskada om encefalopatigrad < 3 och patienten är vuxen. Behandlingen med acetylcystein pågår som mest i 5 dygn. Starta infusion av acetylcystein enligt protokoll så snart som möjligt.
• Tidig start av venovenös kontinuerlig hemodialys (CRRT) helst med CVVH-inställning och höga flöden.
• Ammoniumjon i artärblod följs.
• S-Natrium skall hållas högt för att minska risken för hjärnödem. Om encefalopatigrad > 3 rekommenderas S-Natriumnivåer mellan 145-155 mmol/l.
• Vid hypoglykemi som är vanligt vid ALF 10-20% glukoslösning iv. ALF är ett katabolt tillstånd. Nutrition givet enteralt rekommenderas utan proteinrestriktion (1-1,5 g/kg/dag). Kaloriinnehåll på 600-800 kcal/dygn första veckan anses lagom. Vitaminbrist är vanligt vid ALF och måste ersättas.
• Konakion (fytomenadion) 10 mg x 1-2 iv.
• Ulcusprofylax (omeprazol) med inj. Pantoloc 40 mg x 1 iv.
• Laktulos rekommenderas ej längre vid ALF pga. dehydreringsrisk.
• Antibiotikaprofylax med t.ex. Meronem och svampmedel. I första hand Ecalta (anidulafungin) eftersom det har minimal leverpåverkan (200 mg dygn 1, sedan 100 mg per dygn).
• Antiviral behandling vid påvisad virushepatit. Om ALF misstänks orsakas av hepatit B måste behandling sättas in omgående och detta kommer sannolikt även gälla vid hepatit C nu när vi får tillgång till nya atoxiska antiviraler.
• Krampprofylax kan övervägas om patienten ligger i respirator och man inte har tillgång till EEG.

Medicinsk handläggning av leversvikt

Monitorering

Patienten behöver normalt invasiv monitorering. Koagulopati vid leversvikt innehåller både pro- och antitrombotiska komponenter. INR-värdet vid leversvikt är sällan associerat med ökad blödningsrisk. Tromboelastogram (TEG) kan vara till hjälp (normal i 45%, hyperkoagulabel i 35% och hypokoagulabel i 20%). Man bör undvika att ge plasma om möjligt eftersom detta försvårar vidare bedömning av leversviktens utveckling. Faktorkoncentrat typ ocplex ökar risk för trombotiska komplikationer. Plasma, fibrinogen och trombocyter rekommenderas endast vid aktiv blödning eller vid inläggning av parenkymmätare för mätning av intrakraniellt tryck (ICP). Temporär korrektion av koagulation håller i 2-6 timmar och trombotiska komplikationer är möjliga under denna tid.

Artärnål, CVK, V-sond, KAD med timdiures. Hemodynamisk monitorering med t.ex. PICCO vid cirkulatorisk instabilitet som är vanligt vid ALF. PA-kateter kan övervägas.

ICP-mätning kan bli aktuellt (störst risk för hjärnödem vid hyperakut och akut ALF).

Daglig provtagning: (en del provtagning tas flera gånger/dygn, ordineras i det enskilda fallet)

HB, LPK, TPK, CRP, Procalcitonin, Natrium, Kalium, Fosfat, Magnesium, Kalcium, Kreatinin, Urea, Albumin, Leverstatus, INR, P-amylas, APT-tid, Antitrombin III, fibrinogen, D-dimer, TEG, upprepade arteriella blodgaser: p-glukos, laktat, ammoniumjon följs. Daglig genomodling.

Speciell övervakning och behandling

Vid ALF är de två vanligaste dödsorsakerna:

1. Sepsis med MODS
2. Hjärnödem med inklämning (tidigare vanligaste dödsorsaken (före 1990))

Överlevnaden hos patienter med ALF har förbättrats kraftigt under de senaste 4 decennierna. Detta har kunnat ske med förbättrat medicinskt omhändertagande och levertransplantation vid behov. Gäller ff.a. den hyperakuta och akuta gruppen av ALF. I den subakuta gruppen är överlevnaden fortfarande låg utan transplantation. Naturalförloppet av ALF har förändrats genom att sepsis numera inträffar senare i förloppet och färre patienter utvecklar hjärnödem med intrakraniell tryckstegring. Hos patienter med subakut insjuknande kan även låggradig encefalopati indikera mycket dålig prognos medan hos patienter med hyperakut insjuknande kan överlevnaden med medicinskt omhändertagande vara hög även hos patienter med höggradig encefalopati.

CNS

Cerebralt ödem med intrakraniell hypertension drabbar 20% av patienterna med ALF (2004-2008). Vanligast vid hyperakut och akut ALF. Hyperammonemi och hög koncentration av organiska osmolyter i astrocyterna är av central betydelse i patofysiologin. Systemisk inflammation och återkommande infektioner tillsammans med hyperammonemi påskyndar utvecklingen av hjärnödem. Såväl kliniska symtom som CT hjärna är ospecifika. Vid ihållande ICP över 30 mm Hg kan man förutom medvetandesänkning vänta sig agitation, systolisk hypertension, ökad muskeltonus med sträckkramper, hyperventilation och abnorm pupillreaktion. Ett snabbt förlopp till försämring är vanligt.

EEG – vid non-konvulsivt status rekommenderas i litteraturen kontinuerligt EEG.

Encefalopati – gradera enligt följande 

Patienter med ALF kan på några timmar sjunka från encefalopatigrad 1 till grad 3 eller 4 med svår intrakraniell tryckstegring. Det är därför viktigt att regelbundet bedöma graden av encefalopati. Pupillkontroll bör göras varje timme om patienten är instabil.

ICP-mätning kan övervägas i följande fall: (störst risk för hjärnödem vid hyperakut och akut ALF).

1. Om arteriell ammoniumjon är mer än 150 mikromol/l i mer än 24 timmar.
2. Vid uttalad hyponatremi (mindre än 130 mmol/l)
3. Abnorm pupillreflex eller kramper
4. Encefalopatigrad 3-4 eller när patienten läggs i respirator.
5. Tre av fyra SIRS-kriterier
6. ALF-patient som behöver vasopressor och utvecklar njursvikt

Neurokirurg lägger vid behov in ICP-mätare (parenkymmätare kan läggas epiduralt för att minimera blödningsrisken). Patienten erhåller plasma, trombocyter och fibrinogen omedelbart före ingreppet. Målvärden för koagulation ordineras i det enskilda fallet. Provtagning för INR, APT-tid, fibrinogen, trombocyter, TEG och ev. multiplate före ingreppet. Eftersträva ICP under 20 mmHg och CPP över 55 mmHg.

Åtgärder för att förebygga högt ICP:

1. Hålla hög tonicitet (S-Na 145-155 mmol/l)
2. Tidig CRRT med höga flöden (CVVH-inställning). Följ ammoniumjon.
3. Höjd huvudända 30 grader.
4. Normovolemi
5. Normoventilation med adekvat syresättning (PO₂>12 kPa).
6. P-glucos 6-8 mmol/l
7. Normal temperatur
8. Adekvat sedering: Kortverkande medel som propofol/ultiva underlättar bedömning av vakenhetsgrad.

Vid ICP/CPP-problem: (vinna tid för livräddande akut levertransplantation)

1. Öka sedering: inducerar hypometabol vasokonstriktion i hjärnan
2. Ge hyperton koksalt alt. mannitol (hyperton koksalt föredras pga att BBB är mindre permeabel för tex. rescueflow pga dess högre polaritet jämfört med mannitol)(reflektionskoefficient 1,0 för hyperton koksalt jämfört med 0,9 för mannitol).
3. CRRT med högflödes-CVVH. Sänker cirkulerande ammonium. Undvik dysekvilibrium genom att tillsätta natrium i dialysvätskor som motsvarar S-Na hos patienten (bör ligga på 145-155) alt. ge hyperton koksalt iv.
4. Inducera mild hypotermi: (kan dock få andra negativa konsekvenser t.ex. sämre koagulation mm)
5. Hyperventilation för att vinna tid.
6. NSAID (indomethacin 0,5 mg/kg iv) kan övervägas vid manifest intrakraniell hypertension med dokumenterad cerebral hyperemi.
7. Barbiturater rekommenderas inte vid ALF med högt ICP men kan prövas vid terapiresistent intrakraniell hypertension.

Respiration

Tidig elektiv intubation med respiratorvård kan bli aktuellt redan inför transport till Transplantationsenhet. Det vanliga är dock att patienten kommer ointuberad för att underlätta bedömning. I litteraturen rekommenderas intubation vid Encefalopatigrad > 2. Observera att dessa patienter har hög aspirationsrisk. Sedera patienterna med kortverkande medel (remifentanil/propofol)för att underlätta bedömning även efter intubationen. Man rekommenderar PEEP-nivåer under 10 mmHg samt normoventilation.

Cirkulation

Hemodynamisk instabiltet är vanlig vid ALF. Karakteristiskt är en uttalad vasodilatation med hypotension och hyperdynamisk ökning av CI. På mikrocirkulationsnivå är syreupptagningen störd med abnorma shuntar. Hyperlaktatemi är vanlig. Rekommendationen i litteraturen är:

1. Håll MAP > 65 mmHg
2. Ge volym. Albumin i första hand, kristalloider i andra hand, undvik stärkelselösningar.
3. Om vasopressorer behövs för adekvat MAP, är noradrenalin förstahandsval.
4. Terlipressin kan läggas till vid behov.
5. Utöka monitorering av cirkulation vid behov (PICCO, Swan-Ganz mm).
6. Vid terapiresistent hypotension kan hydrocortison provas.

Njurar

Njursvikt är en vanlig komplikaton till ALF. Orsaken anses vara multifaktoriell med orsaker som sepsis, SIRS, hypovolemisk renal hypoperfusion, läkemedels-inducerad nefrotoxicitet (t.ex. aminoglykosider, röntgenkontrastmedel och acetaminophen), kadmium-frisättning från nekrotisk lever och slutligen intraabdominell hypertension. Prevention av njursvikt är viktigt genom att ta bort nefrotoxiner, begränsa användning av intravenös kontrast, hålla adekvat MAP samt att bibehålla adekvat cirkulerande volym.

Litteraturen rekommenderar följande vid njursvikt som komplikation till ALF:

1. Håll MAP > 70 mmHg (något högre än rekommendationen ovan).
2. Försök att undvika positiv vätskebalans.
3. Mät buktryck.
4. Vid oliguri trots optimal plasmavolym och MAP, rekommenderas tidig start av CRRT, gärna i CVVH-mode. (Hos oss CVVHDF med 0 i dialysat).

Koagulopati

Kontrollera koagulationen med utvidgad specifik provtagning. Använd TEG och ev. ”multiplate” för grafisk monitorering. Trombocytkoncentrat och fibrinogen kan behöva ges inför invasiva ingrepp.

Koagulopati vid leversvikt orsakar både pro– och antitrombotiska effekter. Man bör om möjligt undvika att ge plasma eftersom detta försvårar vidare bedömning av leversviktens utveckling. PK-värdet vid leversvikt är sällan associerat med ökad blödningsrisk. Tromboelastometri följs i stället. Trombocytnivån hos ännu ej opererade bör hållas över 30 (högre om förhöjd blödningsrisk föreligger) för att minska risken för intracerebral blödning. Plasma, fibrinogen och trombocyter rekommenderas endast vid aktiv blödning och invasiva procedurer med hög blödningsrisk, t.ex inläggning av parenkymmätare för mätning av intrakraniellt tryck (ICP). CVK kan sättas utan koagulationsoptimering om enkelt punktionsställe hittas med ultraljudsledning. Faktorkoncentrat kan öka risken för trombotiska komplikationer och ges endast vid livshotande blödning. Temporär korrektion av koagulation håller 2 – 6 timmar under vilken tid risk för trombotiska komplikationer föreligger. Trombosprofylax med lågmolekylärt heparin rekommenderas om inte kliniska blödningar föreligger. I det enskilda fallet kan dosjustering behövas med hänsyn till förlängd APTT.

Infektionskontroll

Denna patientgrupp är mycket infektionskänslig och en allvarlig infektion inom ett par dygn är mer regel än undantag. ALF-patienter är mycket mottagliga för bakterie och svampinfektioner. Man skall ha låg tröskel för antibiotikastart vid ALF men profylaktisk antibiotika har dessvärre ej bevisad förbättrad överlevnad. Ofta saknas klassiska infektionstecken såsom feber och leukocytos. CRP och procalcitonin kan vara av värde men ingen inflammationsparameter går att lita på fullt ut. Praxis är trots allt profylaktisk bredspektrumantibiotika med Meronem och svampmedel, gärna anidulafungin (Ecalta) som har låg levertoxicitet och ej behöver dosanpassas för lever eller njursvikt. Alternativ är Mycamine (Micafungin) som dock behöver doskorrigering vid svår leversvikt. Ett väl beprövat svampmedel är annars Ambisome (Amphotericin B). Infektion rekommenderar i första hand Ecalta vid svår leversvikt (givetvis skall behandling styras efter odlingssvar med resistensbestämning.

MARS (Molecular Adsorbent Recycling System)

I en fransk kontrollerad multicenterstudie (Saliba, Camis, Durand et al) på ALF kunde man inte påvisa någon ökad överlevnad med MARS. Majoriteten av patienterna fick bara en behandling eftersom de transplanterades inom 24 timmar. I en subgruppsanalys fanns en tendens till ökad överlevnad på paracetamolinducerad ALF. Transplantationsfri överlevnad var signifikant längre hos de patienter som erhöll minst tre MARS-behandlingsomgångar.

I en finsk studie på ALF (Kantola et al) (113 patienter mellan 2001-2007 jämfördes med en kontroll på 47 patienter mellan 1995-2001). Här visades en överlevnadsvinst med MARS även på transplanterade patienter som behandlades innan transplantation. Man har dock bedömt förbättringen som en konsekvens av utvecklingen av intensivvård, anestesi och kirurgisk teknik snarare än pga. MARS i sig. RELIEF-studien som dock gjordes på AoCLF-patientgrupp visade heller inte någon ökad överlevnad med MARS. Förbättring av encefalopatigrad var dock signifikant.

Högvolym plasmaferes (plasmabyte)

Preliminära studier visar lovande resultat. Sexton procent av kroppsvikten byts med plasmaferes varje dag i tre dagar (Fin Stolze Larsen, Köpenhamn). Snart skall en studie publiceras som enligt abstract visar 20% överlevnadsvinst i en grupp som ej transplanterades men som behandlades med högvolym plasmaferes. Kan bli det första temporära leversupportsystemet som visar signifikant överlevnadsvinst vid ALF.

”Urgent Call” för levertransplantation

Vid ALF eller vid behov av tidig retransplantation efter levertransplantation finns det möjlighet att inom ramen för Scandiatransplant sätta patienten på väntelistan för levertransplantation med begäran om ”urgent call”. Urgent call innebär att patienten har prioritet för första lämpliga (blodgruppsförenliga) donatorn i Norden. Denna prioritet föreligger under tre dagar. Om två ”urgentpatienter” är ute samtidigt är det den som kom ut först som har företräde. När de tre dagarna gått ut har transplanterande kliniker möjlighet att gå ut med en vädjan, vilket i de flesta fall brukar respekteras.

Observera att ”urgent call” inte kan användas för patienter med kronisk leversvikt. Indikationer för akut retransplantation kan vara ”primary non function” (den transplanterade levern fungerar dåligt), artärtrombos, vena portatrombos eller svår rejektion. Det finns här inget definierat tidsintervall efter transplantationen utan detta är en bedömningsfråga i varje enskilt fall. Uppsättandet av patienten på väntelistan som urgent call görs av ansvarig transplantationskirurg.

Referenser

• Acute Liver Failure Lancet 2010;376:190-201. W Bernal, G Auzinger, Julia Wendon.
• Acute Liver Failure NEJM 369;26 NEJM.ORG December 26, 2013 W Bernal, J Wendon.
• Critical Care in Acute Liver Failure (Roger Williams and Julia Wendon) 2013. Future Medicine. ISBN: 978-1-78084-257-8
• Acute hepatic failure (PACT 2012) Chris Willars and Julia Wendon.

Acute upon Chronic Liver failure – ACLF

De utlösande orsakerna till akut dekompensation i ett kroniskt tillstånd ser olika ut i olika
länder. Europa domineras av infektioner och alkohol men knappt hälften av fallen saknar påvisbar
etiologi.

Utlösande orsaker hos patienter med känd leversjukdom och tidigare leversvikt

• Bakteriell infektion: 33%
• Alkohol: 25%
• GI-blödning: 13%
• Flera orsaker: 13%
• Ingen påvisbar orsak: 44%

Kliniskt förlopp och prognos

Den kliniska bilden varierar beroende på grunddiagnosen och hur snabbt tillståndet utvecklas, men den skiljer sig från symtomen som uppträder vid kronisk leversjukdom. Den fortskridande leverskadan orsakar primära symtom och leder till multipla komplikationer i flera organ, med aktivering av både proinflammatoriska och antiinflammatoriska mekanismer. Det är viktigt att karakterisera leversviktens förlopp och fastställa om det finns en primärt behandlingsbar orsak (t.ex. virus, autoimmun sjukdom, svamptoxin, infektion).

Leversvikt debuterar ofta med ospecifika symtom som trötthet och illamående hos en tidigare frisk individ. Sedan uppstår ikterus och slöhet, som snabbt kan progrediera till koma, sepsis och multiorgansvikt (MODS). Det är viktigt att bedöma etiologi och förloppets karaktär (klassificering enligt O’Grady), eftersom tiden för utveckling av dessa symtom är kopplad till prognosen.

Klassificering ACLF

Benämning av organsvikt och 3-månaders mortalitet

• Grad 1: Encefalopati grad 3–4 plus njursvikt, eller svår njursvikt med kreatinin >178, eller svikt i ett organsystem + njursvikt
  3-månaders mortalitet: 41 %
• Grad 2: Svikt i två organsystem exklusive njurarna
  3-månaders mortalitet: 52 %
• Grad 3: Svikt i tre eller fler organsystem
  3-månaders mortalitet: 79 %

Dödligheten för ACLF beror främst på antalet sviktande organ men också på hur långt underliggande leversjukdom har progredierat och påverkat patientens allmäntillstånd. Direkta komplikationer till portal hypertension som blödande esofagusvaricer kan också vara avgörande för en dödlig utgång.

Åtgärder mot encefalopati vid ACLF

• Läkemedel med direkt eller indirekt sederande effekt sätts ut/reduceras (även vid ALF).
• Laktulos doseras tills tarmen tömmer sig, initialt 30 ml varannan timme.
• Rifaximin 550 mgx2 tablett per sond (i samråd med hepatolog).
• Metronidazol 200–400 mg x2 iv (i samråd med hepatolog).

Cerebralt ödem med intrakraniell hypertension drabbar ca 20% av patienterna med ALF, vanligen vid hyperakut och akut form, men är ovanligt vid ACLF. Såväl kliniska symtom som CT hjärna är ospecifika. Vid ihållande ICP över 30 mmHg kan man förutom medvetandesänkning vänta sig agitation, systolisk hypertension, ökad muskeltonus med sträckkramper, hyperventilation och abnorm pupillreaktion.