Syra-basrubbningar

Fysikalisk-kemisk tolkning av syra-bas-system

Av Per Möller

Fysikalisk-kemisk tolkning av syra-bas-system

Den kanadensiske naturvetaren Peter Stewart publicerade sin bok ”How to understand acid-base physiology” 1981. I den presenterade han en integrerad modell över hur elektrolyter, vattenbalans, koldioxid och proteiner samverkar för att bestämma syra-bas-balans. Under de följande 20 åren kom en stor mängd vetenskapliga artiklar som förankrade modellen i klinisk tolkning och behandling av syra-basrubbningar. Modellen kallas ”the Stewart approach” eller ”physico-chemical model”. Den utgår från fysikalisk-kemiska egenskaper hos olika elektrolyter (starka och svaga joner), tar hänsyn till termodynamiska principer som konservering av massa och visar matematiskt hur systemet hänger samman. Resultatet är en oerhört användbar modell som förklarar fenomen vi ser dagligen inom peroperativ vård och intensivvård. Den förklarar varför hyperkloremi gör patienten sur, varför lågt albuminvärde ger en alkalos och hjälper oss att förstå syra-bas-effekten av olika infusionslösningar. Njurens roll i syra-bas-reglering blir plötsligt begriplig. Stewart visar hur förändringar i bikarbonat- och protonkoncentration är sekundära till ändringar i tre primära variabler – nämligen PCO2, balansen mellan starka katjoner och starka anjoner och den totala mängden svag syra i systemet. Glöm alla förklaringar om att bikarbonat reglerar syra-bas-status och lär istället känna kroppens mest underskattade elektrolyt – kloridjonen! Stewarts bok är en njutning att läsa än i dag – utsökt pedagogisk och klar steg-för-steg-analys av ett ganska komplext ämne. Den går att köpa via www.acidbase.org


Varför är protonkoncentrationen viktig?

En proton (H+) är en väteatom (H) som lämnat ifrån sig en elektron (e) och därmed blivit positivt laddad. Protonen är cirka 10000 gånger mindre än en vattenmolekyl. Denna extrema storlek i kombination med laddningen plus ett ger en enorm spänningsgradient. Protonen blir därmed kemiskt mycket reaktiv och påverkar vätebindningar, konformation, laddning och funktion hos proteiner. Närvaron av den mycket större hydroxyljonen (OH) är däremot inte alls lika intressant ur ett biologiskt perspektiv – dess lägre spänningsgradient gör att den i mindre grad påverkar det biokemiska, proteinbaserade, maskineriet. Protonkoncentrationen, [H+], regleras med fantastisk precision. Normal [H+] i blod är 36-43 nM, [OH] ligger i µ-M-nivåer och våra ”vanliga” elektrolyter som Na, K, Cl räknas i mM. Vätejonkoncentrationen kan också uttryckas som negativ 10-logaritm så att;

pH= -log10 [H+]

Normalt pH i artärblod är 7.35-7.45. Användning av begreppet pH kan vara smidigt ur vissa hänseenden men kan medföra att man missar storleken på den koncentrationsförändring av protoner man egentligen vill beskriva.


Vilka variabler bestämmer [H+]?

Det finns tre oberoende eller primära variabler som bestämmer vätejonkoncentrationen i biologiska system. Dessa är;

Partialtrycket av CO2.

Den totala mängden svag syra (ATOT), där ATOT = HA + A, det vill säga dissocierad och icke dissocierad svag syra. I plasma utgörs svag syra av albumin och fosfat.

Koncentrationsskillnaden mellan starka katjoner och starka anjoner – den så kallade ’strong ion difference’ eller SID. SID bestäms framför allt av balansen mellan Na+ och Cl.


Partialtrycket av CO2

CO2 bildas genom metabolism och koncentrationen är därför högst intracellulärt. På helkroppsnivå bestäms koncentrationen av balansen mellan CO2–produktion och CO2–elimination. Producerad CO2 löser sig fysikalisk i vatten (koncentrationen blir proportionell mot löslighetskoefficienten och partialtrycket för CO2) och reagerar kemiskt på två sätt – med vatten för att bilda kolsyra;

CO2 + H2O↔ H2CO3

och direkt med en hydroxyljon för att bilda bikarbonat;

CO2 + OH↔ HCO3

Båda reaktionerna är reversibla och långsamma men katalyseras av enzymet karbanhydras så att jämvikt nås inom mikrosekunder. Den kolsyra, H2CO3, som bildas kan dissociera i två steg till bikarbonatjon och karbonatjon;

H2CO3 ↔ H+ + HCO3- ↔ H+ + H+ + CO32

Koldioxid diffunderar utan problem genom vatten och cellmembran och massflödet rör sig med partialtrycksgradienten. Då venblodet transporterar bort CO2 sänks partialtrycket vilket underhåller diffusion från interstitiet och därmed från intracellulärrummet. Bikarbonatjonen däremot är laddad och kan bara ta sig igenom cellmembran i jonkanaler eller med transportprotein.

Ju högre PCO2, desto högre resulterande [H+] och lägre pH.


Definition av starka och svaga joner

Starka joner är helt dissocierade och ingår inte i jämviktsreaktioner. Svaga joner växlar mellan dissocierad och associerad form i jämviktsreaktioner. Jämviktsläget är dynamiskt beroende av den omgivande miljön. I alla biologiska system är koncentrationen av starka positiva joner högre än koncentrationen av starka negativa joner. Denna koncentrationsskillnad kallas Strong Ion Difference eller SID och är av fundamental betydelse för syra-bas-status. För att upprätthålla elektroneutralitet kommer det laddningsutrymme som definieras av SID att exakt fyllas ut av svaga anjoner. Ett av dessa jonslag är bikarbonat, HCO3. Utrymmet för HCO3är alltså proportionerligt mot SID, men också omvänt proportionellt mot PCO2 och total mängd svag syra. Då [HCO3] står i jämvikt med [H+] kommer protonkoncentrationen att justeras om bikarbonatkoncentrationen ändras. Mängden HCO3 kan dock inte påverka SID; en svag jon kan inte påverka mängden eller beteendet av en stark jon. Det betyder att SID är en oberoende eller primär variabel medan HCO3 är en beroende eller sekundär variabel.

Om vätejonkoncentrationen ändrats är orsaken att en eller flera av dessa tre primära variabler har ändrats. Förändringar i [H+], [HCO3], [CO32-], [OH] eller andra svaga joner är alltid sekundära till förändringar i någon av de oberoende variablerna.

Ju högre SID, desto lägre resulterande [H+] och högre pH. I plasma bestäms SID framförallt av koncentrationsskillnaden mellan Na+ och Cl och är därför runt 40 mEq/L. Eq står laddningsekvivalenter och då båda jonslagen är monovalenta kan vi lika väl skriva att SID=40 mM.


Svaga syror – albumin och fosfat

Intracellulärt ryms hela cellmaskineriet med resulterande hög koncentration av protein varav många är svaga syror. I extracellulärrummet är det generellt sett sparsamt med protein. I plasma finns svaga syror av två slag – albumin och fosfat. En svag syra kan skrivas som HA och dissocierar enligt reaktionen HA ↔ A + H+. Begreppet “total mängd svag syra” avser både dissocierad och icke dissocierad form av syra; ATOT = HA + A.

Albumin har 23 ingående aminosyror som agerar svaga syror. Det innebär att en albuminmolekyl kan växla mellan helt dissocierad form (Alb) då den bär 23 minusladdade aminosyrarester och helt associerad form (Alb-H) då samtliga aminosyror har bundit var sin proton. Beroende på omgivande miljö (läs pH och storlek på SID) kommer därför varje gram albumin att bidra med olika stor mängd minusladdningar. Ökar koncentrationen av den svaga syran albumin kommer mängden fria protoner öka och pH minska. Exakt hur många minusladdningar som exponeras per gram albumin bestäms av de tre oberoende variablerna – PCO2, SID och ATOT. Minskar albuminkoncentrationen innebär det en brist på svag syra och därmed en alkalinierande process. Fosfat, som normalt finns i koncentrationen 1 mM, är också en svag syra och befinner sig i ett jämviktsläge mellan dissocierad och associerad form precis som albumin, fast med egen dissociationskonstant.


Vattnets spontandissociation

Kroppens vanligast förekommande substans, vatten, spontandissocierar enligt följande;

H2O ↔ H+ + OH. Reaktionen är temperaturberoende och extremt långt driven till vänster. Kravet på elektroneutralitet i kombination med de tre variablerna PCO2, SID och ATOT dikterar också jämvikten för vattnets dissociation.


Hur reglerar kroppen syra-bas-balans?

Kroppen reglerar PCO2 genom ventilation. Ju högre PCO2 desto mer kolsyra och i förlängningen fler vätejoner. Njurarna reglerar SID genom att styra [Cl] i förhållande till [Na+]. En ökning av SID, (till exempel genom sänkning av kloridjonkoncentrationen) alkaliniserar och en minskning av SID (exempelvis genom ökad klorid- eller laktatkoncentration) surgör. Den totala mängden svag syra utgörs av proteiner och en liten mängd fosforsyra. I blodplasma är albumin den helt dominerande svaga syran. Albuminkoncentrationen regleras aktivt, men inte för att uppnå en viss syra-bas-effekt utan för att styra kolloidosmotiskt tryck, agera bärarprotein för hormoner med mera. En ändring i albuminkoncentrationen, oavsett orsak, kommer dock att få effekter på syra-bas-balansen. En sänkt albuminkoncentration innebär en mindre total mängd svag syra, vilket i slutändan leder till en lägre koncentration fria vätejoner. Hypoalbuminemi leder därmed till en alkaliniserande process.


Njurens roll

För att kompensera en acidos försöker njurarna öka SID i blodet. Det sker genom att utsöndra fler kloridjoner än natriumjoner. Då elektroneutralitet måste upprätthållas i enskilda njurtubuliceller liksom i urin och blod kommer varje negativt laddad kloridjon utsöndras tillsammans med en svag katjon. Hade kloridjonen utsöndrats tillsammans med en stark katjon (som Na+ eller K+) skulle SID i kroppen varit oförändrat och inte inneburit någon korrigering av acidosen. Kroppen kan välja att samutsöndra Cl med H+ för att uppnå detta, eller tillsammans med NH4+ om det finns behov av att bli av med kväve. Syftet med renal ammoniumjonsyntes är alltså inte att ”buffra” kroppen utan att kunna höja kroppens SID och få negativ kvävebalans. Klorid utsöndrat tillsammans med H+ alkaliniserar patienten genom att den primära variabeln SID höjs – inte genom att kroppen blir av med en proton. Kroppsvattnet innebär ändå en i praktiken outtömlig protonkälla via dissociation. Protonkoncentrationen bestäms istället av de tre primära variablerna. Ett exempel på detta är att kroppen kan sänka S-[Cl] med 5 mM. Om vi förenklat tänker oss att förändringen bara ägt rum i plasma (i själva verket har den påverkat stora delar av extracellulärrummet) innebär det att en plasmavolym på 4 L har sänkt sitt kloridinnehåll med 5 mM och avlägsnat 20 mM syra i form av Cl och 20 mM H+ via urinen. Denna ökning av kroppens SID resulterar i sänkt [H+] i storleksordningen nM. Protonkoncentrationen bestäms alltså inte genom att räkna hur många protoner som flyttas in eller ut i ett compartment, utan hur de resulterande oberoende variablerna dikterar förutsättningar för nya jämviktslägen i protontransferreaktioner. Även om vi avlägsnar 20 mM H+ kommer delar av dessa att ersättas genom att bland annat vattendissociationen justeras.

En välmående njure klarar att sänka S-[Cl] effektivt. En patient med acidos som inte utvecklar en kompensatorisk hypokloremi bör misstänkas ha njurar som inte mår bra. Om vi ger kloridrika vätskor till en patient som redan är sur, skapar vi en svår situation för njurarna. Idealiskt skulle vi använda infusionslösningar som har samma kloridkoncentration som extracellulärrummet hos en frisk person – runt 100 mM. Njurperfusionen är i sig också påverkad av kloridkoncentrationen och hyperkloremi, även om pH inte är högt, sänker renal perfusion genom kärlkonstriktion. Resultatet blir sänkt diures och ökad frisättning av inflammatoriska cytokiner.


Fysiologisk eller fysikalisk-kemisk?

Hyperventilation sekundärt till acidemi, hypoxemi eller smärta leder till sänkt PCO2. Att [HCO3] och [H+] också sjunker är fysikalisk-kemiska följder av detta. Vid kronisk respiratorisk svikt med acidos till följd av CO2-rentention kommer njuren, som en kompensatorisk åtgärd, att utsöndra fler kloridjoner än natriumjoner och därmed öka SID i blodet. Ett ökat SID innebär större utrymme för svaga anjoner, däribland [HCO3] vars jämvikt med protoner kommer sänka [H+]. Ökningen av SID är fysiologisk men den resulterande bikarbonatökningen är fysikalisk-kemisk.


Analys av syra-bas-status – tredimensionellt system i tvådimensionell mall?

Syra-bas-status bestäms alltså av samverkan mellan tre primära variabler – PCO2, SID och ATOT. Traditionellt har vi analyserat patienters syra-bas-status utifrån en uppdelning i två kategorier av reglering och rubbning; respiratorisk och ”metabol”. Resultatet är bland annat problem att handskas med parallella metabola rubbningar. Den klassiska syra-bas-analysen har inga bra verktyg för att kvantifiera hur mycket av en acidos som utgörs av en hyperkloremi och hur mycket den motverkas av en samtidig hypofosfatemi och lågt albuminvärde. Begreppet ”metabol” i motsats till respiratorisk är också missvisande då det likställer rubbningar relaterade till laktat- och ketokroppsproduktion (sant metabola) med rena elektrolytrubbningar som ofta är resultatet av vätsketerapi (iatrogen) och elektrolyt- och vätskeskiften.


Base excess

Base excess (BE) berättar om det finns en icke-respiratorisk rubbning eller inte – samt kvantifierar hur stor denna i så fall är. BE är svaret på frågan; ”Hur mycket stark syra eller stark bas behöver jag tillföra detta blodprov för att pH skall återvända till 7.40, om vi förutsätter att PCO2, temperatur och Hb var normala?”. Normalvärdet är +3 till – 3 mEq/L. En blodgasanalys med BE -7 betyder att det finns en icke-respiratorisk acidos som kräver 7 mM stark bas för att korrigeras (ett minus framför BE innebär således ”brist på basöverskott…”). BE räknas fram av blodgasmaskinen med hjälp av van Slyke-ekvationen utifrån uppmätta värden på [H+], [HCO3] och PCO2. BE kvantifierar summaeffekten av rubbningar i de två variablerna SID och ATOT. Här möter ett analysverktyg i 2D en verklighet i 3D. Om en patient har en laktatstegring på 5 mM, med normalt S-[Na+] och S-[Cl] så innebär det att SID har minskat 5 mEq/L från utgångsläget; SID vid start var 140-100=40 och är efter laktatstegringen 140-100-5=35 mEq/L. Om inget har hänt med S-[Fosfat] eller S-[Albumin] är variabeln ATOT fortfarande normal. I detta läge kommer resulterande BE vara -5mEq/L. ΔBE=ΔSID om Δ[Albumin]=0. Man kan också tänka sig att laktat stiger till 5mM hos en patient som har en hypokloremi på 95 (om normalvärdet för aktuell mätmetod är 100). SID har då minskat med 5 enheter tack vare laktatstegringen samtidigt som kloridbristen på 5 mM ökar SID med lika mycket. SID är fortfarande normalt och BE är 0. En acidifierande minskning av SID, exempelvis genom hyperkloremi kan också samexistera med en alkaliniserande hypoalbuminemi som helt ”tar ut varandra” och lämnar BE normalt; S-[Cl] ökat med 5 mM och S-[Albumin] sänkt till 22 g/L.


Att bestämma SID

Har du bråttom läser du under ”Förenklad bestämning av SID”! Strong Ion Difference är skillnaden i laddning mellan starka positiva joner och starka negativa joner;

SID=S starka katjoner – S starka anjoner mEq/liter

SID är ca 40-42 mEq/L (beroende på de metoder man använder för att bestämma ingående elektrolyter). Eftersom elektroneutralitet råder är summan av alla positiva laddningar (starka som svaga) exakt lika stor som summan av alla negativa laddningar (stark och svaga);

S starka katjoner + S svaga katjoner – S starka anjoner – S svaga anjoner = 0

([Na+]+[K+]+[Ca2+]+[Mg2+])+([NH4+]+[H+])–([Cl]+[laktat]+[XA]) – ([HCO3]+[Alb]+[Fosfat]+[OH]+[CO32-]) = 0

Koncentrationen av laddning (mEq/L) från en tvåvärd jon blir 2 x dess koncentration i mol/L. [NH4+], [OH] och [CO32-] räknas i mM och [H+] i nM – övriga jonslag i mM. Om vi kort bortser från joner i mM-koncentration kan vi skriva;

([Na+]+[K+]+[Ca2+]+[Mg2+])-([Cl]+[laktat]+[XA])-([HCO3]+[Alb]+[Fosfat]) = 0 eller

SID = [HCO3]+[Alb]+[Fosfat]

Vi ser då att [HCO3] är proportionell mot SID. Det betyder att om SID ökar eller minskar, så kommer [HCO3] att röra sig i samma riktning.


SID apparent

Den faktiska laddningsskillnaden mellan kända starka katjoner och starka anjoner kan räknas ut som:

SIDa = ([Na+]+[K+]+[Ca2+]+[Mg2+]) – ([Cl]-[laktat])

SIDa står då för ”apparent”.


SID effective

SIDa definierar de utrymme som de svaga anjonerna fyller ut. Ett annat sätt att beteckna detta är att räkna ut SIDe där ”e” står för ”effective”. Vi kan då uppskatta fållans storlek genom att räkna in mängden får som fyller ut den. De tre vanligaste svaga anjonerna används för beräkning av SIDe;

 

SIDe=[HCO3]+[Alb]+[Fosfat]

Bikarbonatkoncentrationen hämtas från blodgasanalysen men hur många minusladdningar albumin respektive fosfat bidrar med per liter behöver vi räkna fram. Värdet på albumin (g/L) och fosfat (mM) analyseras av kem.lab. Det finns accepterade ekvationer som med hjälp av experimentellt bestämda dissociationskonstanter och rådande pH bestämmer laddningsbidraget från dessa två svaga anjoner;

 

[Alb]=[Alb]x(0.123 x pH-0.631) mEq/L

[Fosfat]=[Fosfat]x(0.309 x pH-0.469) mEq/L


[XA], SIG och osmolaritet

Skillnaden mellan SIDa och SIDe är resterande, för analysen hittills ”okända”, negativa laddningar – [XA];

SIDa – SIDe = [XA]

[XA] är koncentrationen av okända anjoner. Exempel på [XA] är starka organiska anjoner som är intermediärmetaboliter i citronsyracykeln (exempelvis oxalat) eller toxiska starka anjoner som salicylatjon vid ASA-intoxikation eller format – den deprotonerade formen av myrsyra som bildas vid metanolmetabolism.

SIDa – SIDe = [XA]=SIG

En annan benämning är Strong Ion Gap, SIG. Normalvärdet för [XA] varierar något beroende på analysmetoderna för de elektrolyter som ingår i beräkningen, men ligger mellan 2-5 mEq/L, exklusive laktat. I dag ingår bestämning av laktat som standard i point-of-care blodgasmaskiner, varför det inte bör hanteras som en ”okänd” anjon. Vid komplicerade syra-bas-rubbningar är det värdefullt att räkna ut [XA].

Att räkna fram [XA] tar onekligen lite tid och förutsätter att vi bestämt albumin, fosfat och magnesium. Det kan vara motiverat att beräkna för en patient med oklar acidos som inte helt förklaras av laktat eller relativ hyperkloremi. Akut njursvikt med acidos beror ofta på en kombination av utspädning med hyponatremi och ansamling av diverse organiska anjoner inklusive fosfat (tidigare benämnda ”icke flyktiga syror”). Att följa [XA] kan vara ett sätt att värdera om insatt behandling fungerar inför eventuell start av CRRT. Ett mycket lågt, eller till och med negativt värde på [XA] indikerar närvaro av en eller flera okända starka katjoner. Det kan röra sig om litiumintoxikation. Att beräkna [XA] är också intressant om man spårar okända substanser med hjälp av beräknad och uppmätt osmolaritet. Principen bygger på att man jämför skillnaden mellan med fryspunktsnedsättning bestämd osmolaritet och den osmolaritet man kan räkna fram genom att addera kända elektrolyter samt glukos och urea. Ett osmolärt ”gap” indikerar att det finns en eller flera andra substanser i ökad mängd. Det kan exempelvis röra sig om toxiska alkoholer.


Förenklad bestämning av SID

Värdera S-[Na+], S-[Cl] och S-[Laktat]. Avviker en eller flera av variablerna från respektive medelvärde – vad uppskattar du att resulterande SID blir? Normalt, sänkt eller högt?

Hur mycket avviker aktuellt värde för S-[Na+] från normalt medelvärde? Hur påverkar denna förändring SID?

Hur mycket avviker aktuellt värde för S-[Cl+] från normalt medelvärde? Hur påverkar denna förändring SID?

Finns avvikande koncentrationer av K+ och laktat och hur påverkar dessa SID?

Exempel: S-[Na+] är 134, S-[Cl] är 108 och S-[laktat] 3 mM.

Normalvärdet för S-[Na+] är 137-145, medelvärde 141 mM och aktuellt värde har därmed sänkt SID med 141-134=7 mEq.

Normalvärdet för S-[Cl] är 100-110, medelvärde 105 mM och aktuellt har därmed sänkt SID med 108-105=3 mEq/L.

Normalvärdet för S-[laktat] är 0.5-1.7, medelvärde 1.1 mM och aktuellt värde har därmed sänkt SID med 3-1.1=1.9 mEq/L.

Summan av förändringarna av SID är alltså ΔSID=-7-3-1.9=-11.9 mEq/L.

Stämmer ditt uppskattade ΔSID med BE? Är ΔSID mer negativ än BE finns en samtidig brist på albumin. Är BE mer negativt än ΔSID behöver du räkna ut [XA] via SIDe och SIDa då det indikerar förekomst av andra starka anjoner.


Vattenrubbningar – utspädning och intorkning

En ökad vattenhalt späder samtliga elektrolyter och svaga syror. Även differensen mellan starka katjoner och starka anjoner späds ut. Vattenöverskott leder därför till sänkt SID och acidos. Utspädningen av albumin ger en parallell alkalos, men den överskuggas av SID-sänknigen och nettoeffekten ses som negativt BE.

a x [starka katjoner] – a x [starka anjoner] = a x [SID]; där ’a’ är spädningsfaktor.

En intorkning ger ökade koncentrationer med förhöjt SID och alkalinisering parallellt med en ökning av albuminkoncentrationen som ger en (mildare) acidifiering. Vid kliniskt relevant intorkning föreligger ofta en samtidig hypovolemi som kan leda till hypoperfusion och laktatproduktion.

Hyponatremi – vattenöverskott – ger sänkt SID och acidos.

Hypernatremi – vattenbrist – ger ökat SID och alkalos.

En förändring av vattenhalten ger proportionerliga förändringar i både [Na+] och [Cl]. För att värdera om andra rubbningar är utspädning eller intorkning ägt rum kan man beräkna en korrigerad kloridkoncentration (som svarar på frågan ”vad hade [Cl] varit om [Na+] var normal?”). En sådan korrigerad kloridjonkoncentration kan beräknas som:

[Cl]c= [Cl]uppmätt x [Na+]normal / [Na+]uppmätt

Exempel: S-[Na+]=122 mM och S-[Cl]=91 mM. [Cl]c = 91 x 141 / 122=105 mM. Den korrigerade kloridjonkoncentrationen är i det här fallet helt normal och följer utspädningen av natrium. Differensen mellan S-[Na+] och S-[Cl] har sjunkit från 141-105=36 i utgångsläget till 122-91=31 efter spädning. SID har alltså minskat med 5 mEq/L. Samtidigt har S-[Alb] också sjunkit vilket delvis kompenserar för den surgörande effekten av SID-minskningen, men nettoeffekten blir en acidos vilket också kommer ses på BE.


Kloridrubbningar

Hypokloremi – Ett sänkt kloridvärde ökar SID och alkaliniserar kroppen. Ses fysiologiskt som renal kompensation av acidos, exempelvis kronisk respiratorisk svikt (KOL). Kan uppstå vid kloridförluster via ventrikelsond eller stomi eller tarm. Det som gör ventrikelinnehållet surt är att parietalceller i magen utsöndrar Cl i lumen (tillsammans med H+ för att upprätthålla elektroneutralitet) och skapar ett mycket lågt SID i ventrikelvätskan. Protonpumpshämmare bromsar detta. Pancreassekret har ett högt Na-innehåll och därför högt SID. Blandningen av ventrikelinnehåll och pancreassekret i duodenum får normalt SID och det mesta av salterna reabsorberas därefter i tunntarmen. Vid hypokloremi blir det viktigt att värdera indikationen för ventrikelsonden – kan den avlägsnas? Vid höga stomiflöden sker förlust av vatten och salter. Det är ofta uppenbart vad som förloras i störst utsträckning (Na+ eller Cl) när man tittar på blodgasanalysen. Vid osäkerhet kan man bestämma koncentrationerna av Na+ och Cl i stomivätska.

En annan vanlig orsak till hypokloremi är diuretikaterapi. Furosemid har komplexa elektrolyteffekter men den dominerande effekten är kloridförlust och detsamma gäller thiaziddiuretika. Acetazolamide (Diamox) är en icke kompetitiv karbanhydrashämmare som orsakar ökad utsöndring av Na+ relativt Cl. Resultatet blir sänkt SID i plasma (och surgjord urin då [Cl]urin ökar). Acetazolamide kan vara aktuellt vid fortsatt behov av diuretikabehndling och besvärande alkalos.

Hyperkloremi – Ses som fysiologisk kompensation av kronisk hyperventilation vilket i praktiken endast ses vid vistelse på hög höjd. Den i särklass vanligaste orsaken till hyperkloremi är infusion med kloridrika vätskor (infusionsvätskor med SID<24). Om normalt S-[Cl] är 100 mM kommer all infusion med högre kloridkoncentraion öka kloridnivån i kroppen. Att vi inte alltid ser detta beror på att patienternas njurar oftast klarar att utsöndra den oönskade kloridbelastningen (se även avsnitt om infusionsvätskor). Om hög S-[Cl] uppstår trots att balanserade vätskor använts är det rimligt att misstänka begynnande njursvikt eller åtminstone en icke optimal miljö för njurarna. Peroperativt skulle det kunna innebära dold hypovolemi, dålig renal arteriell perfusion eller nedsatt venöst avflödeshinder (höga tryck vid laparoskopi).


Kalium

Kalium finns framförallt intracellulärt. Energikrävande pumpar upprätthåller gradienten genom att pumpa kalium in i cellerna och natrium ut i extracellulärrummet. Kalium är en stark anjon och bidrar till att skapa ett normalt SID. Vid ökning av S-[K+] ökar SID, vilket alltså alkaliniserar extracellulärrummet. Vid acidos, oavsett orsak, kan funktionen av Na-K-H-ATPas svikta med resultat att S-[K+] stiger. Lågt kaliumvärde ger en sänkning av SID och bidrar till acidos. Vid behov av kaliumsubstitution är det viktigt att samtidigt bedöma kloridnivåerna för att kunna välja rätt kaliumberedning. Den vanliga KCl-beredningen är billigast men ger en påtaglig kloridbelastning, särskilt som merparten av kalium flyttas intracellulärt medan kloridjonerna stannar i extracellulärrummet. Detsamma gäller depottabletter Kaleorid där aktiv substans är kaliumklorid. Tänk på att kaliumrik vätska måste ges via CVK då det är starkt kärlretande och dessutom med täta kontroller av S-[K+] för att undvika risk för letala arrytmier!

Vid acidos, hyperkloremi eller njursvikt kan det vara bättre att substituera kalium i form av Addex-Kalium. Där har kloridjonerna bytts ut mot fosfat och acetat. Fosfat är en svag syra och kommer öka ATOT (men omfattningen är nästan aldrig av klinisk betydelse). Acetat är en organisk stark anjon men metaboliseras i alla vävnader till CO2 och vatten. Oral lösning Kajos utgörs av kaliumcitrat. Citrat metaboliseras precis som acetat.


Laktat

Laktat är en organisk stark anjon. Det innebär att vid pH förenligt med liv så är laktat i princip fullständigt deprotoniserat. En ökning av laktat med exempelvis 2 mM ger en minskning av SID med 2mEq/L och därmed en negativisering av BE med -2 mEq/L. Oftast ses laktatstegring då vävnad tvingas till anaerob metabolism. Detta kan ske vid global hypoxi men kanske oftare vid regional eller systemisk hypoperfusion som vid hypovolemi. Om laktatstegring ses vid samtidig infektion – starta sepsisbehandling enligt målrelaterad terapi (EGDT). Leta ischemi! Kärlkatastrof i buken? Leversvikt med sänkt förmåga att metabolisera laktat producerat ute i kroppen? Krampanfall? Metforminbehandling? Intoxikation? Cyanid? CO-intoxikation? Ibland förklaras måttligt stegrade laktatvärden av kraftigt katecholaminpåslag (endogent och/eller exogent) som fysisk aktivitet, terapi med beta-agonist, noradrenalin eller adrenalin – men detta får ses som uteslutningsdiagnoser. Laktat metaboliseras i levern och är ett energisubstrat – vid tillgång till syrgas och fungerande enzym metaboliseras det till CO2 och vatten.


Det är omöjligt att förutsäga effekten av att infundera en viss vätska i en patient med utgångspunkt från det angivna pH-värdet på produkten. Om man däremot analyserar innehåll av och påverkan på de tre oberoende variablerna – PCO2, SID och ATOT är det enkelt. Infusionsvätskor förvarade i icke gastäta förpackningar utjämnar gasinnehållet med omgivande atmosfär. Det innebär att de har ett försumbart innehåll av CO2 och infusion innebär således en utspädning av kroppens CO2 – den kliniska effekten är dock obefintlig. Infusionsvätskans elektrolytsammansättning och innehåll av svag syra är däremot betydelsefulla.

Infusionsvätska med ett SID som är lägre än extracellulärrummets SID kommer sänka SID i plasma och orsaka acidos. Innehåller infusionsvätskan ingen svag syra kommer ATOT i plasma sjunka och bidra till en alkalos. Försök visar att infusionslösningar utan svag syra och med SID på 24 mEq/L ger en balanserad sänkning av kroppens SID (surgörande) som precis uppvägs av utspädning av cirkulerande albumin och fosfat (alkaliniserande). Infusionsvätska med SID>24 ger därför en tilltagande alkalos och SID<24 mEq/L en acidos.


Sockerlösningar

Att infundera sockerlösning utan elektrolyttillsats ger samma syra-bas-effekt som när man ökar kroppens vatteninnehåll. SID sänks sakta vilket ger en acidos. S-[Na+] och S-[Cl] sänks båda, men koncentrationsskillnaden mellan dem sänks också. Då den tillförda lösningen inte innehåller någon svag syra kommer S-[Albumin] också sänkas genom utspädning. Detta ger en komponent av alkalos. Summaeffekten blir en acidos.


Natriumkloridlösning

Natriumklorid 9 mg/mL har en osmolaritet på 308 mOsm/L då innehållet av Na+ och Cl är lika stort – 154 mM av varje. SID i lösningen är 0 mEq/L och den innehåller ingen svag syra. För varje given liter minskar koncentrationsskillnaden mellan natrium och klorid i extracellulärrummet och resultatet blir sänkt SID med hyperkloremisk acidos. Samtidig utspädning av svaga syror (albumin och fosfat) ger en alkaliniserande effekt. Den kraftiga sänkningen av SID dominerar och nettoeffekten blir surgörande. Det är motiverat att använda NaCl om man har en känd hypokloremi eller annan alkalos som kräver behandling. Läkemedelsberedningar görs ofta i fysiologisk NaCl då det inte riskerar fällningar. Många beredningar med syntetiska kolloider är lösta i NaCl. Det räcker med 2 L Natriumklorid 9 mg/mL till en frisk person för att orsaka en mätbar acidos med sänkt BE!


Ringeracetat

Ringeracetat är framtagen för att ha ett lägre, mer fysiologiskt kloridinnehåll. Kristalloider med denna sammansättning kallas därför ’balanserade’. Man har ersatt en del av kloriderna med acetatjoner. Acetat är en organisk anjon som vid fysiologiskt pH beter sig som en stark anjon. Elektrolytinnehållet per liter är Na+ 130 mM, K+ 4 mM, Ca2+ 2 mM, Mg2+ 1 mM, Cl 110 mM och Acetat 30 mM. I förpackningen är SID 0 mEq/L men omedelbart vid infusion startar metabolism av acetat till CO2 och H2O. Resulterande SID blir 30 mEq/L. Den tillförda koldioxidmängden behöver ventileras ut för att inte PCO2 skall öka. Internationellt används Ringer-Laktat som är framtagen enligt samma princip. Laktat metaboliseras till största delen i levern medan acetat omsätts i flera vävnader. Då lösningen helt saknar svag syra och ger SID > 24 har den teoretiskt en alkaliniserande effekt. Kloridinnehållet är dock högre än i plasma vilket kan orsaka problem för njurarna – ibland ses en övergående hyperkloremisk acidos. Flera syntetiska kolloider finns med Ringer-Acetat som bärarlösning.


Andra balanserade kristalloider

Plasmalyte är en kristalloid där man valt att göra elektrolytsammansättningen snarlik den som finns i plasma. Elektrolytinnheåll per liter blir då; Na+ 140 mM, K+ 5 mM, Mg2+ 1,5 mM, Cl 98 mM, Acetat 27 mM, Glukonat 23 mM. Resulterande SID efter metabolism av acetat och glukonat blir 50. Denna lösning alkaliniserar patienten genom att både höja SID och späda albumin.


Albuminlösningar

I Sverige finns humant albumin i tre koncentrationer – 40, 50 och 200 g/L. Albumin ges som volymexpander eller då man vill höja ett lågt albuminvärde. Normalt S-Albumin varierar med ålder och är ungefär 40 g/L. Kritiskt och/eller långvarigt sjuka patienter har ofta påtagligt lägre albuminkoncentration och därmed hypoalbuminemisk alkalos. Att tillföra albumin innebär en acidifiering. Albumin 200 g/L är hyperonkotiskt och har förutsättningar att mobilisera vätska från interstitiet. Olika tillverkare har valt att lösa albuminet i antingen NaCl eller balanserad kristalloid. Effekten blir enkel eller kombinerad acidos; antingen SID 30 och tillförd svag syra eller SID 0 och tillförd svag syra.


Gelatinlösningar

En syntetisk kolloid där den onkotiskt aktiva substansen utgörs av succinylerat gelatin. Molekylen fungerar som en stor komplex svag syra med förmåga att bära multipla minusladdningar eller protoner, beroende på pH. Ur syra-bas-perspektiv liknar den därför albumin. Tillgängliga beredningar har ett elektrolytinnehåll på 154 mmol Na+ och 120 mmol Cl per liter. För att elektroneutralitet skall uppnås bidrar därför gelatinet med 34 mEq negativ laddning per liter lösning.


Dextraner och hydroxyetylstärkelse

Dessa grupper av molekyler är i sig själva syra-bas-neutrala. Båda marknadsförs lösta i antingen NaCl eller balanserade kristalloidlösningar. Effekten på SID bestäms av bärarlösningens elektrolytsammansättning. Dextraner och hydroxyetylstärkelse (HES) ökar onkotiskt tryck i plasma och kan mobilisera vatten från interstitet. Resulterande spädning av albumin innebär en alkalinisering som avtar över tid i takt med att dextran och HES bryts ned, utsöndras och lämnar blodbanan.


Blodprodukter

För att förhindra koagulation i preparation av plasma och trombocytkoncentrat används natriumcitrat. Citrat är en organisk stark anjon som kelatbinder Ca2+. Tillfört citrat minskar därför SID på samma sätt som laktat eller kloridjoner. Vid massiv transfusion kan citratnivåerna akut bli höga och surgöra patienten. Citrat är dock metaboliserbart och slutprodukterna är CO2 och H2O. Med sjunkande citratnivåer normaliseras SID och slutresultatet bestäms av hur mycket SID-höjande Na+ som tillförts under transfusionerna. Om man behandlat den akuta acidosen för aggressivt med buffertlösningar kan resultatet bli en rejäl alkalos efter blödningskontroll.

Om Ca2+ är en stark katjon – hur kan den då binda till citrat? Passformen i kelatbindningen är så god för just kalcium att bindning faktiskt sker. Förutom sin roll i koagulationskaskaden ingår kalcium också som second messenger intracellulärt och kan alltså fungera som ligand till särskilt anpassade receptorer. Liknande funktion ses för Mg2+ men inte för Na+, K+ eller Cl.


Buffertbehandling

Om man vill alkalinisera en patient genom att tillföra substanser finns det två angreppssätt. Antingen ökar man SID genom att ge en stark anjon eller så tillför man en svag bas som därmed balanserar befintlig ATOT. Medföljande anjoner är antingen svaga (exempelvis HCO3) eller organiska starka anjoner som måste metaboliseras.


Natriumbikarbonat

Beredningen innehåller Na+ i hög koncentration (600 mEq/L) vars laddningar balanseras av lika stor mängd HCO3. En flaska på 100 mL innehåller 60 mM Na. SID i lösningen är alltså 600 mEq/L. Den höga osmolariteten innebär att lösningen är kärlretande. Tillfört natrium höjer effektivt [Na+] i extracellulärrumet och ökar SID vilket sänker [H+]. Bikarbonat reagerar med protoner och systemets innehåll av kolsyra ökar. Effekten blir densamma som en tillfällig ökning av CO2-produktionen – PCO2 stiger om inte ventilationen samtidigt ökas. Om patienten inte förmår öka sin utvädring har vi alkaliniserat genom SID-ökning och surgjort genom CO2-retention. Om PaCO2 är tillräckligt högt kan vi få andningsdepression med respiratorisk kollaps med förvärrad acidos. Ökat PaCO2 ger cerebral kärldilatation vilket kan ge förhöjt intrakraniellt tryck. Tillfört natrium innebär ökad osmolaritet och volymsbelastning för cirkulationen som helhet. Hos en patient som däremot har behov av natriumtillförsel men där det inte är lämpligt med ytterligare kloridbelastning kan ofta natriumbikarbonat vara ett bra alternativ.


Tribonat

Tribonat har ett lägre Na-innehåll som balanseras av både acetat (stark anjon), bikarbonat och fosfat (svaga anjoner). En aktiv alkaliniserande beståndsdel förutom natrium är trometamol (förkortat THAM). Det är en icke toxisk alkohol som metaboliseras i liten utsträckning. Trometamol fungerar som en svag bas och fördelar sig i hela kroppsvattnet – även intracellulärt. Effekten blir att delvis balansera kroppens ATOT. Fosfatet är tillsatt för att motverka hypofosfatemi som kan uppstå vid hävd acidos. Tribonat ger mindre påverkan på PCO2 än natriumbikarbonat, har lägre natriuminnehåll men är i förlängningen beroende av njurfunktion för att eliminera THAM. Osmolaliteten är 800 mOsm/kg och mindre kärlretande än natriumbikarbonat.

100 mL innehåller 19,5 mM Na+, 15,5 mM HCO3, fosfat 2 mM, acetat 20 mM och 30 mM THAM.


Saltsyra

Vid behandlingskrävande alkalos är fysiologisk natriumkloridlösning förstahandsval. Att ge en vätska med SID 0 är ett effektivt sätt att surgöra patienten. Om patienten inte tolererar den volymsbelastning detta innebär kan man ge kloridjoner balanserade med en svag katjon. Det innebär HCl eller NH4Cl. Ammoniumklorid är tveksamt att använda vid grav leversvikt. Båda lösningarna behöver spädas och ges enbart i infart som har ett kontrollerat centralvenöst läge. Förslag på beredning; HCl 5 mmol/mL=stamlösning, 20mL (100 mmol) späds i 480 mL 5% Glukos till brukslösning 500 mL med 0.2 mmol/mL. Infusionshastighet upp till 1 mL/kg/h (0.2 mmol/kg/h) men sällan över 100 mL/h. Brukslösningen har ett SID på -200 mEq/L. Tät blodgaskontroll!


Vad blir effekten av rubbad [H+]?

Hög [H+], det vill säga en sur miljö, påverkar de flesta enzymfunktioner. Ett exempel är koagulationssystemet där sänkt pH gör att aktivering av koagulationsfaktorer och slutligen bildning av fibrin går mycket långsammare. Sänkt pH (oavsett orsak) är en starkt kärldilaterande faktor överallt utom i lungkärlbädden. Lokalt sur miljö ger vasodilatation med målsättningen att öka nutritivt flöde. Problem uppstår om pH-sänkningen är global då den leder till generell vasodilatation med för låga perfusionstryck och decentraliserad blodvolym. Lungkärlbädden reagerar tvärtom med vasokonstriktion på sänkt pH. Det ger ökad PVR som kan förvärra en högerkammarsvikt och hos små barn tvinga cirkulationen att återta ett fetalt flöde. Acidos högerförskjuter hemoglobin-oxygen-dissociationskurvan vilket innebär att syrgas lättare lastas av i perifer vävnad. Alkalos vänsterförskjuter kurvan vilket kan leda till problem med perifer syresättning trots bra saturation.


När skall jag behandla en syra-basrubbning?

I vårt val av vätske- och elektrolytterapi skall vi alltid fundera på hur vi bäst upprätthåller eller återställer homeostas. Om [H+], som normalt är högprioriterad för organismen, är rubbad ger det en indikation om graden av fysiologisk rubbning. Det är alltid viktigare att förstå varför pH är rubbat så att vi över timmar och dagar undviker att försämra läget, än att snabbt återställa det. Ett undantag är pågående stor blödning med kliniska tecken på koagulopati. Vid livshotande blödning måste förutsättningarna för koagulation optimeras vilket förutom att se till att det finns koagulationsfaktorer, trombocyter och temperatur över 35°C också innefattar att se till att korrigera en acidos så att pH åtminstone kommer över 7,20. Ett annat undantag om graden av brådska gäller cirkulatorisk chock med dålig effekt av katekolaminer där det ofta är motiverat att få upp pH. Hjärtstillestånd är ett extremfall av detta. Vid akut hyperkalemi och acidos är en av behandlingsmöjligheterna att normalisera pH. Na-K-H-ATPas fungerar mycket snabbare vid normalt pH och kan då flytta K+ intracellulärt.


Referenser

Per Werner Möller. M.D., Specialistläkare i Anestesi och Intensivvård, DESA.

Referenser

Kellum J A, Elbers P WG (redaktörer): Stewart”s Textbook of Acid-Base.

Fencl V, Figge J: Diagnosis of Metabolic Acid-Base Disturbances in Critically Ill Patients. Am J Respir Crit Care Med Vol 162. Pp 2246-2251, 2000.

Ingelfinger JR: Integration of Acid–Base and Electrolyte Disorders. N Engl J Med 2014;371:1821-31.