Muskelrelaxantia

Om muskelrelaxantia

Muskelrelaxerande läkemedel ger en neuromuskulär blockad genom aktivitet i den neuromuskulära kopplingen i tvärstrimmig muskulatur som styr kraften i muskler och andning. Muskelrelaxantia används för att underlätta för kirurgi i samband med allmän kirurgi särskilt laparoskopisk kirurgi, bukkirurgi, ortopedisk kirurgi, neurokirurgi, thoraxkirurgi eller annan kirurgi där det är nödvändigt att patienten ligger helt still eller är muskelslapp. Neuromuskulär blockad används även för att få kontroll över luftvägen med bra intubationsförhållanden och för att bättre kunna ventilera lungsjuka patienter.

Axon från nervändar kopplas normalt till muskelfibrer via ”neuromuskulära junctions” i motorändplattan där neurotransmittorsubstanser släpps ut från presynaptiska vesikler och förmedlar den neuromuskulära innervationen. Från dessa synapser frisätts acetylkolin som rusar över synapsen och binder till postsynaptiska acetylkolinreceptorer för aktivitet. Acetylkolinreceptorerna är kolinerga receptorer men de kan även aktiveras av nikotin och kallas därför för nikotinreceptorer – nAchR (nikotinerg acetylkolinreceptor). Nikotinreceptorer är en form av ligandstyrda jonkanaler som öppnar en jonkanal när de aktiveras. Detta påverkar vilopotentialen så att nästa nervcell blir benägen att depolarisera och generera muskelkontraktioner.

Muskelrelaxantia är vanligen kvartära ammoniumföreningar som strukturellt liknar acetykolin. Dessa binder till nikotinreceptorns alfa-subenhet och blockerar dessa.

Det finns två typer av muskelrelaxantia, depolariserande och icke-depolariserande. Depolariserande muskelrelaxantia (succinylkolin) ger en initial stimulering vilket orsakar en depolarisering med muskelfascikulationer, man kan säga att musklerna aktiveras och laddas ur. Därefter är receptorn stängd för fortsatt nervtransmission tills det muskelrelaxerande ämnet brutits ned av enzymet pseudokolinesteras. Icke-depolariserande muskelrelaxantia binder till den nikotinerga receptorn och blockerar nervtransmissionen, muskelaktiviteten blockeras vanligen under minst 30 min efter induktion.

Succinylkolin ser kemiskt strukturellt ut som en dubbel acetylkolinmolekyl. Vid administrering syns initiala fascikulationer, oftast först synliga runt ögonen omedelbart följt av ansiktet och övriga kroppen. Succinylkolin är snabbverkande med kort duration, effekt sitter vanligen i 5-10 min. Succinylkolin är det muskelrelaxantia som ger bäst intubationsförhållanden och bäst luftvägskontroll. Det används inte bara för att kunna intubera utan även för att lösa laryngospasm och svår bröstkorgsrigiditet, t ex efter överdosering av remifentanil. Den korta durationen beror på redistribution från neuromuskulära junctions, substansen bryts ner av pseudokolinesteras vilket är detsamma som butylkolinesteras och plasmakolinesteras. Det finns en familjär brist av pseudokolinesteras vilket kan göra att vissa patienter får en långvarig muskelrelaxation av succinylkolin. Vanligen släpper dock effekten även hos dessa patienter efter ett par timmar, tillståndet är ovanligt. I dessa fall bör administrering av succinylkolin naturligtvis undvikas. Förlängd effekt av succinylkolin kan uppkomma vid leversjukdom, cancer och nedsatt allmäntillstånd och användning av andra läkemedel som metaboliseras av kolinesteras.

Succinylkolin har vissa biverkningar som frisättning av kalium (cave brännskador), arytmier, bradykardier (små barn), postoperativ muskelsmärta, malign hypertermi och histaminfrisättning. Det bör inte ges till patienter efter långvarig immobilisering (långliggare på IVA!), muskelsjukdomar, brännskador (efter 24 timmar), ryggmärgsskador, plasmakolinesterasbrist, malign hypertermi, intrakraniell tryckstegring eller uremi. Man får dock i varje enskilt fall väga riskerna mot fördelarna. Etableringen av fri luftväg har alltid högsta prioritet hos medvetslösa eller vakenhetssänkta patienter och där är succinylkolin snabbast och mest effektivt för god luftvägskontroll.

Icke depolariserande muskelrelaxantia är kemiskt strukturellt antingen steroidbaserade eller bensylisoquinolinbaserade estrar. Steroidbaserade icke depolariserande muskelrelaxantia är t.ex. vecuronium och rocuronium som är relativt lika. De steroidbaserade medlen har låg frekvens allergiska reaktioner, passerar inte placenta och metaboliseras genom hydroxylering i levern. Rocuronium är ett medellångverkande medel med aktiva metaboliter vilket innebär viss risk för förlängd effekt vid leversvikt. Det metaboliseras i levern och utsöndras via gallan. Rocuronium är ett alternativ till succinylkolin vid rapid sequens induction (RSI) i högre dosering än normalt, 0,9-1,0 mg/kg. Vid behov kan effekten reverseras med en specifik antidot sugamadex (Bridion).

Pancuronium är ett äldre långverkande medel med relativt hög muskarinerg aktivitet som sällan används idag. Pancuronium var standardmedel för anestesiologisk muskelrelaxation fram till 90-talet.

Det finns ett flertal andra icke depolariserande medel som farmakologiskt kategoriseras som bensylisoquinoliner. Medlen har relativt låg muskarinerg affinitet. Bland dessa medel märks atrakurium, cisatrakurium och mivakurium. Dessa medel har relativt hög histaminfrisättande effekt som kliniskt riskerar att ge hudrodnad och bronkkonstriktion. Atrakurium och cisatrakurium bryts ner av ospecifika plasmaesteraser och har en spontan kemisk nedbrytning via den s.k. Hoffman elimineringen. Mivacurium bryts ner av pseudokolinesteras. Eliminationen är oberoende av lever och njurfunktion.

Atrakurium är ett medellångverkande icke depolariserande medel med en heterogen sammansättning av isomerer. Atracurium är histaminfrisättande och elimineras via Hoffmaneliminationen.

Mivacuriumär ett kortverkande icke depolariserande muskelrelaxantia. Ger viss histaminfrisättning och bryts ner av pseudokolinesteras.

Reversering

Effekten av icke depolariserande muskelrelaxantia reverseras vanligen med neostigmin som är en kolinesterashämmare varvid muskulär innervation återställs. Neostigmin kan ge bradykardi och bronkonstriktion varför man samtidigt vanligen ger atropin som antikolinergikum. En vanlig reverseringsdos till vuxen är 2,5 mg neostigmin (1 ml) och 0,5 mg atropin (1 ml), sammanlagt 2 ml. Neostigmin kan öka mängden acetylkolin i synapsen och kan konkurrera bort icke-depolariserande muskelrelaxantia. Vid ofullständig reversering kan en halv reverseringsdos ytterligare ges (1/2 ml neostigmin + 1/2 ml atropin). Doseringen av neostigmin är 30-70 mikrog/kg men doseringen standardiseras vanligen till 1 ml (2,5 mg) till vuxen och efter vikten till barn. Effekten av muskelrelaxantia och reversering bör monitoreras kontinuerligt med specifika övervakningssystem.

Tabell 1. Dosering av muskelrelaxantia.
PreparatLäkemedelsnamnIntubationsdos mg/kgUpprepningsdos = ED95 (mg/kg)
SuccinylkolinCelocurin1-1,5 
MivakuriumMivacron0,2-0,250,04-0,08
AtrakuriumAtracurium0,5-0,60,2-0,3
VekuroniumNorcuron0,08-0,10,03
RokuroniumEsmeron0,6-0,90,2-0,3
CisatracuriumNimbex0,15-0,20,06-0,08
PankuroniumPavulon0,08-0,10,03
Tabell 2. Effektduration av muskelrelaxantia.
PreparatLäkemedelsnamnTid till intubation (min)Klinisk effekt (min)
SuccinylkolinCelocurin< 15-10
MivakuriumMivacron3-415-30
AtrakuriumAtracurium2-330-60
VekuroniumNorcuron2-330-60
RokuroniumEsmeron1-230-60
CisatracuriumNimbex3-445-75
PankuroniumPavulon2-345-180


NMT monitorering av muskelrelaxation

Effekten av muskelrelaxantia på den neuromuskulära transmissionen (NMT) bör alltid monitoreras kontinuerligt med specifika övervakningssystem. Bäst praxis för en tillförlitlig monitorering av NMT är att stimulera musculus adductor pollicis som styr tummen i handen genom nervstimulering av n. ulnaris. Detta görs genom att skicka en lågspänningsström via två platta hudelektroder strax proximalt om handloven volart ulnart och mäta utslaget i form av ryckningar i tummen som mäts med en liten sensor. Muskelryckningarna ger utslag i form av grafiska staplar T1-T4, maximalt fyra. Hudelektoderna sätts med 2,5-4 cm mellanrum. Sensorn på tummen tejpas fast eller monteras som en liten skena. Det är viktigt att placera mätaren korrekt (TOF mätaren), att placera transducern korrekt, ha fri rörlighet av tummen, fullgott avstånd mellan tummen och handen samt hudtemperatur över 32 grader. Det blir svårt att mäta om tummen ligger adducerad mot handen. Den neuromuskulära aktiviteten blir generellt nedsatt vid hypotermi. Stimuleringen och kontroll av muskelkraften görs genom ett varierat mönster av elektrisk stimulering; Train-Of-Four (TOF), Single Twitch (Twitch), Post Tetanic Count (PTC), Double-Burst-stimulering (DBS) eller tetanusstimulering.

Train-Of-Four (TOF)

Den neuromuskulära transmissionen mäts genom att innervera med fyra korta strömstötar mot en perifer nerv. Man mäter svaret som fyra staplar, ”Train Of Four” (TOF). Svaren visas i en egen separat monitor (TOF-Watch) eller integrerat i den befintliga monitorn för anestesiövervakning. I svaret tolkas första stapelns amplitud, graden av sänkningen av amplituden över fyra slag TOFrat (TOF-ratio) som är amplituden på T4 genom amplituden på T1 (T4/T1). Om färre än fyra staplar detekteras visar monitorn ett TOF-antalsvärde (TOFcnt) i stället för procent (1-4). Vid komplett neuromuskulär blockad får man inga staplar alls i TOF-svaret. Vid moderat blockad som tillåter kirurgi får man 1 till 4 staplar. Under reversering får man först tillbaks fyra staplar. Därefter återfår man ursprunglig amplitud på monitorns staplar i procent, TOF% (TOFrat). Som riktlinje kan man i regel extubera vid mer än TOF 90%. För ytlig kirurgi krävs vanligen 2-4 staplar, för invasiv kirurgi 1-2 staplar. För komplett muskelblockad inga staplar – inget TOF-svar. Hur ofta man stimulerar varierar med typ av kirurgi och operationens längd. Man använder stimuleringen för att undvika att patienten plötsligt spänner, kanske hostar och försvårar operationen för kirurgen. TOF-mätning kan förebygga att få höra den klassiska kommentaren från kirurgen: ”Patienten spänner!”.

Post-Tetanic Count (PTC)

Vid PTC inleds stimuleringen med fyra strömpulsar var 500:e millisekund (2 HZ). Om muskelrespons detekteras registreras svaret som ett TOF-värde. Om ingen muskelrespons detekteras ges fem sekunders tetanisk stimulering med strömpulsar vid 50 Hz, följt av en paus på 3 sek följt av 20 enkla strömpulsar var sekund (1 Hz). Muskelresponsdetekteringen är bara aktiv under de första 4 enkla pulsarna och de sista 20. Under de sista 20 strömpulsarna ökar värdet för PTC vid varje detekterad muskelrepons. PTC kan användas vid uteblivna muskelsvar av TOFratio och före deras återkomst när effekten av muskelrelaxerande medel avtar. Huvudsakligen används TOFratio för att utvärdera NMT.

Single Twitch (Twitch)

Mäter respons på enkla strömstimuleringar. Modulen skickar en enkel puls, mäter styrkan hos den resulterande kontraktionen och beräknar sedan ett kontraktionsvärde som Twitch %. Svaret ges i procent av referenskontraktionens styrka.

Double-Burst Stimulation (DBS)

Stimuleringsmönstret Double-Burst består av en sekvens med 3 strömpulsar som levereras var 20:e msek (50 HZ) följt av en paus om 750 msek, följt av en sekvens med 3 strömpulsar var 20:e msek (50 Hz). Vid varje detekterad muskelrespons ökar DBS-antalsvärde (DBScnt).

TOF-mätning tillåter att man doserar muskelrelaxantia rätt och undviker överdosering och underdosering. Att värdera graden av muskelrelaxation utan monitorering är mycket svårt. Under väckningen är det viktigt att patienten inte bara kan krama en hand utan också hålla handen stängd med kraft, alternativt hålla upp huvudet mot bröstkorgen utan att falla tillbaks direkt. Oftast bibehålls andningsmuskulaturens kraft betydligt längre än skelettmuskulaturens. Diafragmamuskeln slås ut före tummens muskulatur vid nersövningen men diafragman återfår sin kraft före tummen. Larynx slås ut lika snabbt som diafragma med återfår kraften snabbare.

Bästa sättet att värdera muskelkraften är med en neuromuskulär monitorering och TOF-mätning. Om patienten är påtagligt muskelrelaxerad vid väckning måste man omedelbart söva patienten för att denna skall slippa obehaget av att vara muskelrelaxerad. Har man gett större doser muskelrelaxantia än vad som är rimligt att reversera är det bättre att låta patienten sova vidare på operationsavdelningen, uppvakningsavdelningen eller IVA och vänta med väckningen. Ofullständig reversering benämns som restcurarisering eller residualblockad (RNMB) vilket är ett allvarligt tillstånd som snabbt kan bli livshotande, dödsfall har inträffat. Restcurarisering är vanligt, obehagligt och potentiellt farligt. Det ökar risken för postoperativa respiratoriska händelser, risken för tidiga postoperativa lungkomplikationer och ger en ökad risk för mortalitet och morbiditet. Målsättningen vid väckning är att patienten skall återfå TOF > 90 % före extubation men ibland vaknar patienten snabbare och uppvisar kliniskt god kraft redan vid TOF 70%. Det är då möjligt att reversera men muskelkraften måste kontrolleras noggrant efter extubationen. Restcurarisering ger minskat hypoxiskt ventilatoriskt svar d.v.s. det ger en ökad risk för hypoxi. Det ger också en farynxdysfunktion och kan ge en övre luftvägsobstruktion. Vid TOF 80-90% kan man få dubbelseende, oförmåga att bita ihop, sänkt kontroll av ansiktsmimik, subjektiva sväljningssvårigheter och en känsla av att drunkna eller av att kvävas.

Reversering

Acetylkolinesteras är ett enzym som snabbt splittrar acetylkolin till kolin och acetat. Om man hämmar detta enzym med kolinesterashämmare får man snabbt stegrade nivåer av acetylkolin i synapsen och därigenom återställs den neuromuskulära transmissionen och muskelkraften. Acetylkolinet konkurrerar bort icke-depolariserande muskelrelaxantia. Den vanligaste kolinesterashämmaren som används är neostigmin. Neostigmin ges vanligtvis tillsammans med ett antikolinergikum som glykopyrron (Robinul) eller atropin. Dosering av Neostigmin är vanligtvis 30-70 mikrog/kg. Högre dos neostigmin än vad som ger maximal effekt ger i regel ingen ytterligare förbättring. Reverseringen tar i regel viss tid, för fullgod återhämtning av diafragmamuskeln tar det cirka 10 minuter. Neostigmin kan dessutom ge betydande biverkningar som ökad salivation, bronkkonstriktion, ökad tarmmotilitet, bradykardi, blodtrycksfall och illamående. Neostigmin har effekt på både muskarinerga receptorer och nikotinerga receptorer. De muskarinerga effekterna motverkas av att samtidigt ge ett antikolinergikum.

Ett alternativ, men betydligt dyrare alternativ är att ge sugammadex (Bridion) som antidot till vissa icke depolariserande farmaka. Denna antidot inaktiverar rocuronium eller vecuronium genom en komplexbildning där molekylen helt enkelt binds in i sugammadex och utsöndras via njurarna. Antidoten kan administreras när som helst efter given dos av rocuronium eller vecuronium. Sugammadex är inert och elimineras via njurarna. Kontraindikation är svår njursvikt. Man bör ej ge rocuronium eller vecuronium på nytt inom 24 timmar efter sugammadex. Doseringen av sugammadex är 2 mg/kg om man ser en spontan återkomst av T2. Dosen har effekt inom 2 min. Om man stimulerar med Post Tetanic Count (PTC) och ser 1-2 staplar ges högre dos, 4 mg/kg och om man vill reversera direkt efter fulldos kan man ge 16 mg/kg, man får då muskelaktivitet inom en och en halv minut. Sugammadex kan ges som en snabb bolus injektion under 10 sekunder.

NMT-mätningar kan störa implanterade pacemakers och bör användas med försiktighet på patienter med pacemaker.


Atrakurium-hameln (atrakurium)

Icke-depolariserande muskelrelaxerande läkemedel. Adjuvans till generell anestesi för att underlätta endotrakeal intubation och för att åstadkomma relaxation av skelettmuskulatur under kirurgiska ingrepp av medellång till lång duration. Vanligen muskelrelaxeras patienter under bukkirurgi (öppen eller laparoskopisk), ortopedisk kirurgi samt vid övrig kirurgi där patienten måste ligga absolut still. För att underlätta manuell eller mekanisk ventilation av sövd patient.

Intubationsdos: 0,6 mg/kg iv (1,0 mg/kg vid RSI); 40-60 mg till normalviktig vuxen = 4-6 ml, 10 mg/ml lösning (tidigare Tracrium).

Standarddos: 50 mg i.v. Underhåll 0,15 mg/kg 10-20 mg per tillfälle. Ges var 20:e till var 60:e minut under anestesi. Spontan återhämtning efter ca 35 minuter.

Cave: Allergiska reaktioner. Tidigare reaktion mot muskelrelaxantia, myastenia eller liknande neuromuskulär sjukdom. Får ej ges i.m.

Reversering: kolinesterashämmare Robinul-Neostigmin 1-2 ml intravenöst (neostigmin 2,5-5 mg + glykopyrron 0,5-1 mg).


Celocurin (suxameton)

Depolariserande muskelrelaxantia. Ultrakortverkande medel med mycket snabbt anslag. Endast för intravenöst bruk. Adjuvans till generell anestesi för att underlätta endotrakeal intubation och för att åstadkomma relaxation av skelettmuskulatur under kirurgiska ingrepp av kort duration. För att underlätta manuell ventilation av sövd patient.

Intubationsdos: 1-1,5 mg/kg iv = 25-100 mg i v (ge ev. förbehandling med atropin), 50 mg/ml lösning.

Standarddos: 75 mg i v, 50-100 mg, 1-2 ml i v.

Cave: Hyperkalemi, färsk brännskada, malign hypertermi, muskelsjukdomar, stora vävnadsskador, bradykardi.


Esmeron (rokuronium)

Icke-depolariserande muskelrelaxerande läkemedel. Adjuvans till generell anestesi för att underlätta endotrakeal intubation och för att åstadkomma relaxation av skelettmuskulatur under kirurgiska ingrepp av medellång till lång duration. Vanligen muskelrelaxeras patienter under bukkirurgi (öppen eller laparoskopisk), ortopedisk kirurgi samt vid övrig kirurgi där patienten måste ligga absolut still. För att underlätta manuell eller mekanisk ventilation av sövd patient.

Intubationsdos: 0,6 mg/kg i v (1,0 mg/kg vid RSI); 40-50 mg till normalviktig vuxen, 10 mg/ml = 4-5 ml.

Standarddos: 50 mg. Underhåll 0,15 mg/kg, 10-20 mg per tillfälle. Ges var 20:e till var 60:e minut under generell anestesi.

Cave: Tidigare reaktion mot muskelrelaxantia, myastenia gravis eller liknande neuromuskulär sjukdom.

Reversering: Robinul-Neostigmin 1-2 ml intravenöst (neostigmin 2,5-5 mg + glykopyrron 0,5-1 mg) alt. Atropin 1 mg + Neostigmin 2.5 mg i v.


Mivacron (mivacurium)

Icke-depolariserande muskelrelaxerande läkemedel. Adjuvans till generell anestesi för att underlätta trakealintubation och för att åstadkomma relaxation av skelettmuskulatur under kirurgiska ingrepp av medellång till lång duration. Vanligen muskelrelaxeras patienter under bukkirurgi (öppen eller laparoskopisk), ortopedisk kirurgi samt vid övrig kirurgi där patienten måste ligga absolut still.

Intubationsdos: 0,07-0,25 mg/kg iv, 5-20 mg till normalviktig vuxen, 2 mg/ml lösning.

Standarddos: 15 mg i v. Underhåll 0,1 mg/kg (7,5 mg) per tillfälle. Ges var 20:e till var 60:e minut under generell anestesi.

Cave: Tidigare reaktion mot muskelrelaxantia, myasteni eller liknande neuromuskulär sjukdom.

Reversering: Robinul-Neostigmin 1-2 ml intravenöst (neostigmin 2,5-5 mg + glykopyrron 0,5-1 mg) alt. Atropin 1 mg + Neostigmin 2,5 mg i v.


Norcuron (vekuronium)

Icke-depolariserande muskelrelaxerande läkemedel. Adjuvans till generell anestesi för att underlätta endotrakeal intubation och för att åstadkomma relaxation av skelettmuskulatur under kirurgiska ingrepp av medellång till lång duration. Vanligen muskelrelaxeras patienter under bukkirurgi (öppen eller laparoskopisk), ortopedisk kirurgi samt vid övrig kirurgi där patienten måste ligga absolut still. För att underlätta manuell eller mekanisk ventilation av sövd patient.

Intubationsdos: 0,08-0,1 mg/kg iv, 8-12 mg till normalviktig vuxen. 2 mg/ml lösning = 4-6 ml.

Standarddos: 10 mg i v. Underhåll 0,02 till 0,03 mg/kg, 1-3 mg per tillfälle. Ges var 20:e till var 60:e minut under anestesi.

Cave: Tidigare reaktion mot muskelrelaxantia, myastenia gravis eller liknande neuromuskulär sjukdom.

Reversering: Robinul-Neostigmin 1-2 ml intravenöst (neostigmin 2,5-5 mg + glykopyrron 0,5-1 mg) alt. Atropin 1 mg + Neostigmin 2,5 mg i v.


Pavulon (pankuronium) – avregistrerat

Icke-depolariserande muskelrelaxerande läkemedel. Var tidigare standard men tillhandahålls ej längre. Adjuvans till generell anestesi för att underlätta endotrakeal intubation och för att åstadkomma relaxation av skelettmuskulatur under kirurgiska ingrepp av medellång till lång duration. Vanligen muskelrelaxeras patienter under bukkirurgi (öppen eller laparoskopisk), ortopedisk kirurgi samt vid övrig kirurgi där patienten måste ligga absolut still. För att underlätta manuell eller mekanisk ventilation av sövd patient.

Intubationsdos: 0,08-0,1 mg/kg i v, 8-12 mg till normalviktig vuxen. 2 mg/ml lösning = 4-6.

Standarddos: 10 mg i v. Underhåll 0,02 till 0,03 mg/kg, 1-3 mg per tillfälle. Ges var 20:e till var 60:e minut under anestesi.

Cave: Tidigare reaktion mot muskelrelaxantia, myastenia gravis eller liknande neuromuskulär sjukdom.

Reversering: Robinul-Neostigmin 1-2 ml intravenöst (neostigmin 2,5-5 mg + glykopyrron 0,5-1 mg) alt. Atropin 1 mg + Neostigmin 2,5 mg i v.